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作者:泉琳綜合報道 來源: 發布時間:2016-9-14 16:47:13
化學療法之父:用“魔彈”開啟未知世界

 
1915年8月20日,正值第一次世界大戰爆發后的第二年,世界各國反德情緒高漲。
 
然而,英國《泰晤士報》卻用這樣的言辭報道了一位德國人的離世:“他打開了通往未知之門。在他辭世之際,整個世界都在緬懷他的恩惠。”
 
他是科學史上一位罕見的奇才,在醫學的幾乎每個領域都留下了他的光輝足跡。
 
在組織和細胞的化學染色方面,他進行了開創性的研究;作為白喉抗毒素標準化的權威,他提出了著名的抗體形成的“側鏈”理論,而于1908年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
 
他發明的驅“梅”特效藥“606”及其改進劑“914”,讓千萬梅毒患者擺脫痛苦,是當之無愧的化學療法先驅。由于其對化學療法的貢獻,他于1912年和1913年兩度獲得諾貝爾化學獎的提名。
 
他一生榮譽等身。1903年,獲普魯士金質科學獎章;1911年,獲李比希獎章;一生共獲得10個榮譽博士學位;1910年,被選為英國皇家學會的外藉會員;甚至在法蘭克福他所居住的那條街道,也以他的名字命名。
 
他就是化學療法之父——保羅·埃利希(Paul Ehrlich)。
 
尋找“魔彈”
 
1854年3月14日,埃利希出生在德國的一個猶太人家庭。他的家族中,不乏杰出的教育家和科學家。
 
表兄Karl Weigert是著名的組織病理學家,既是埃利希的終身摯友,又是其崇拜的偶像。可以說,埃利希后來的科學生涯受了Weigert極大的影響。
 
在埃利希還是中學生時,有一次他登門拜訪Weigert。當時,Weigert正在用一種新的苯胺染料來展現細胞組織結構的細微之處。這是埃利希第一次通過顯微鏡來觀察一個細胞。
 
他看到細胞的某些部分并沒有充分吸引染色劑,便意識到染色劑和細胞的某些組織有親和作用。這是埃利希的第一項發現。正是這一發現,使他開始與染料結下了不解之緣。
 
1878年獲博士學位后,埃利希受聘于柏林Charté醫院,任著名的實驗病理學家、肝病學權威Friedrich Von Frerichs的助手,從事染料和組織染色的研究。
 
盡管當時的實驗條件極其簡陋,但是埃利希幾乎所有創造性的、重要的染色工作都是在這期間完成的。那時,他幾乎使用過所有已發現的染料,其同事和清潔女傭對他經常在實驗桌上灑滿染料頗為不滿。一位同事曾直截了當地說:“你一工作,桌上就留有染料的痕跡。”
 
鍥而不舍,金石可鏤。經過大量研究,埃爾利希將染料分為酸性、堿性和中性,血液細胞的顆粒也被分為對應的三類,今天臨床上仍在沿用的嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和中性粒細胞的名稱就來源于此。
 
1891年,埃利希來到了著名細菌學家Robert Koch的傳染病研究所。一開始,他研究的是如何用不同的染料讓不同的細胞著色,包括通過染色在顯微鏡下分辨出入侵人體的病原體,用以診斷疾病。
 
長期的科學研究塑造了他敏銳的思維。很快,他就想到染料或許有更為直接的醫療用途。
 
他設想,假如染料能夠特定地附著在病原體上染色,而不附著于人體細胞,那么是否可以從染料中發現攻擊病原體,而不攻擊人體細胞,同時又對人體無副作用的“魔彈”呢?
 
他很清楚,由于在感染處人體無法產生足夠的“魔彈”來同“入侵者”獨立作戰,所以他必須要找到化學藥劑來治療感染。
 
“606”的問世
 
1899年,埃利希來到法蘭克福皇家實驗療法研究所,開始了尋找“魔彈”之旅。
 
其實,在來法蘭克福之前,埃利希就曾嘗試用化學武器快速消滅寄生蟲。1890年,埃利希觀察到,亞甲藍能使瘧疾寄生蟲著色。
 
1891年,在柏林Moabit醫院與Paul Guttmann的合作中,埃利希用亞甲藍醫治了兩例瘧疾病人,發現這種染料確有一定的療效,但是療效還是不如奎寧,且無法徹底治愈這種疾病。
 
但是,就是這一微小的成功,對埃利希的科學生涯起了決定性作用。埃利希認識到,亞甲藍這種染料對寄生蟲具有親和力,且對人體相對無毒。于是,他與工業化學家合作,探索在亞甲藍上聯結有毒基因的可能性。
 
然而由于財力和物力等原因,埃利希的科研設想被迫中斷。直到10年后,才再次回到化學療法領域。
 
在法蘭克福,有了充足的人力、物力和財力,埃利希終于有機會實現利用染料(后來是有機砷化合物)作為化學炮彈進攻病原體的想法。
 
埃利希的研究小組采用數千種染料和化合物系統地進行了動物實驗。1904 年,埃利希和他的助手志賀潔公布了他們第一種成功的化學治療劑——錐蟲紅。他們試用這種新合成的紅色染料治療通過人工方法感染上錐體蟲的老鼠,發現能很快清除老鼠血液中的寄生蟲,且沒有明顯的毒性。
 
但是進一步的實驗發現,錐蟲紅對染病的豚鼠、狗以及更大的動物和人體中的錐體蟲沒有任何療效。
 
屢遭失敗后,埃利希認識到,如果繼續從現成的染料中尋找,始終會處于被動狀態,不可能有效地解決藥物篩選問題。于是,他跳出固有思維,從已有一定療效的藥物結構入手,通過改變其結構來提高療效。
 
一次,埃利希偶然從一本化學雜志上了解到,在非洲流行著一種可怕的昏睡病,某種錐體蟲進入人體血液后,會使患者陷入無休止的睡眠之中,最后在昏睡中死去。
 
文章中提到了一種名為“阿托西”的有機砷劑,能夠殺死人體內的錐體蟲,使病人免于死亡,但其副作用是會使人致盲。
 
“能否把阿托西的化學結構和成分改變一下,讓其達到既能殺死錐體蟲,又不會影響人體健康呢?”這個念頭很快浮現在埃利希的腦海中。然而,當埃利希將這一想法告訴助手們時,換來的是一片強烈的反對聲。
 
因為當時,化學家已測定了阿托西的分子式,證明它只有一條含氮的側鏈,很難被修飾。盡管阻力重重,埃利希依然堅決地決定執行試驗計劃,他讓助手們合成了千余種阿托西的衍生物,在老鼠身上實驗。
 
無數次實驗后,編號“418”和“606”的兩種衍生物漸漸浮出水面。恰在此時,梅毒的病原體——梅毒螺旋體被發現,讓埃利希的科研更加光明。
 
功夫不負有心人。1909年,埃利希的助手秦佐八郎終于發現編號為“606”的化合物對感染梅毒的兔子非常有效。在對“606”進行了數百次實驗并證實了療效之后,第二年,埃利希將其命名為“灑爾弗散”(Salvarsan)正式上市。
 
后來,埃利希又發現“914”號化合物更易溶于水,其被命名為“新灑爾弗散”。
 
“606”和“914”的成功,使埃利希成為使用化學療法治療疾病的第一人,是公認的化學療法之父。憑借化學療法,埃利希獲得了1912年和1913年諾貝爾獎的提名。
 
諾獎軼事
 
1908年,因在免疫學方面所作出的杰出貢獻,埃利希獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。
 
然而,當后人每每提及諾獎得主埃利希時,總是繞不過另一位科學家的名字:德國細菌學家、免疫學家埃米爾·馮·貝林(Emil von Behring)。
 
早在1901年首屆諾貝爾生理學或醫學獎評選時,埃利希與貝林同時成為候選人,但最終這一獎項卻只授予了貝林一人。這是怎么回事呢?
 
原來,當1891年埃利希來到Koch的傳染病研究所從事研究時,貝林也在該研究所,并已與柴里北三郎發現了白喉抗毒素血清的治療效果。埃利希則從化學角度闡述了毒素—抗毒素反應的機理,設計出測量血清中抗毒素含量的方法,使得抗毒素血清的質量標準化成為可能。
 
其時,為了獲得貝林生產白喉抗毒素的方法,已有制藥公司同意拔款支持貝林的動物實驗研究,雙方簽定了協議。然而,臨床證明,貝林血清制品中白喉抗毒素的強度太低,無法用于實際治療,而貝林又找不出有效的方法來濃縮這種抗毒素。
 
1893年,在Koch和貝林的再三勸說下,埃利希同意與貝林合作研究。他根據從植物毒素中獲得的經驗,不久就設計出測定血清中抗毒素含量的定量方法,并且解決了大量生產白喉抗毒素的一系列技術難題。
 
1894年,埃利希與制藥公司簽訂了一份長達12年的合同,這本將給埃利希帶來不菲的收入。誰料想兩年后,埃利希終止了合同,此時他受聘擔任Steglitz血清研究所的所長。
 
至于埃利希為何會終止合同,眾說紛紜。一種說法認為,貝林許諾給埃利希更好的實驗場所,以換取埃利希放棄自己在白喉抗毒血清方面的專利;另一種說法則認為貝林掩蓋了抗毒血清是應用了埃利希成果的事實,侵吞了本屬于埃利希的榮譽。
 
但是據埃利希的秘書Marquardt回憶,埃利希曾抱怨,在白喉抗毒素的專利權稅方面,自己受到貝林的欺騙和算計。不管怎樣,貝林不但獲得了改進的白喉抗毒血清的獨家專利,還因此成為首屆諾貝爾生理學或醫學獎獲得者,可謂名利雙收。
 
盡管與諾獎失之交臂,但是友善寬厚的埃利希與貝林仍然保持多年友好的通信。在公開演講和著述中,他也多次表達了對貝林早期科學發現的敬意。
 
1908年,帶著免疫學“側鏈”學說,埃利希和俄羅斯人Ilya Mechnikov分享了當年的諾貝爾生理學或醫學獎。■
 
《科學新聞》 (科學新聞2016年8月刊 人物)
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